Over antisense oligonucleotiden
Antisense oligonucleotiden (ASO’s) zijn korte, synthetische RNA-moleculen die zich binden aan RNA in de cel. Hierdoor kunnen zij beïnvloeden hoe genetische informatie wordt verwerkt voordat een eiwit wordt aangemaakt. Afhankelijk van de genetische afwijking kunnen ASO’s worden ingezet om fouten in RNA-verwerking te corrigeren, om gemuteerde delen van een gen over te slaan tijdens het splicingsproces, of om de expressie van specifieke genen te reguleren. Hierdoor bieden ASO’s een gerichte aanpak voor de behandeling van genetische aandoeningen.
Erfelijke netvliesaandoeningen aanpakken bij de bron
Gezichtsverlies heeft invloed op veel meer dan alleen het zicht. Het raakt de manier waarop mensen zich verplaatsen, werken, contact onderhouden met anderen en hun dagelijks leven vormgeven.
Bij Astherna werken we aan nieuwe behandelingen voor erfelijke netvliesaandoeningen, met als doel het verlies van gezichtsvermogen te vertragen of te voorkomen. Daarbij bouwen we voort op jarenlang onderzoek binnen het Radboudumc en zetten we wetenschappelijke inzichten om in therapieën die een betekenisvol verschil kunnen maken voor patiënten.
Alles wat we doen, wordt gedreven door één ambitie: mensen helpen hun zicht en zelfstandigheid zo lang mogelijk te behouden.
Hoe werken de ASO-therapieën van Astherna?
Bij verschillende genetische varianten in het ABCA4-gen, die de ziekte van Stargardt veroorzaken, ontstaan fouten in het splicingsproces van RNA. Hierdoor wordt een afwijkend RNA-molecuul gevormd, wat uiteindelijk leidt tot een niet-functioneel of afwezig ABCA4-eiwit. De ASO’s van Astherna zijn ontworpen om deze foutieve splicing te blokkeren en zo de normale verwerking van RNA te herstellen. Hierdoor kan de cel opnieuw een functioneel ABCA4-eiwit produceren.
Bij USH2A-geassocieerde retinitis pigmentosa veroorzaken bepaalde mutaties in het coderende deel van het USH2A-gen een ernstig verkort of defect usherin-eiwit. Deze mutaties kunnen leiden tot het syndroom van Usher type 2A of tot niet-syndromale retinitis pigmentosa. De ASO’s van Astherna zijn ontworpen om tijdens het splicingsproces specifieke gemuteerde exons over te slaan. Hierdoor ontstaat een iets verkorte vorm van het usherin-eiwit, die naar verwachting voldoende functie behoudt om de gezondheid van het netvlies en het gezichtsvermogen te ondersteunen. Naast erfelijke netvliesaandoeningen die door één gen worden veroorzaakt, biedt RNA-technologie ook mogelijkheden om genexpressie te beïnvloeden bij complexere, multifactoriële netvliesaandoeningen.
Het potentieel van ASO-therapie voor erfelijke netvliesaandoeningen
Voor verschillende genetische varianten in het ABCA4-gen biedt ASO-therapie een gerichte manier om fouten in de verwerking van RNA te corrigeren. Daarmee ontstaat de mogelijkheid om een aanzienlijk deel van de patiënten met de ziekte van Stargardt te behandelen en verdere achteruitgang van het gezichtsvermogen te beperken.
Bij de ontwikkeling van deze therapieën maken we gebruik van patiëntafgeleid materiaal, zoals bloed of huidbiopten. Met behulp van geavanceerde technologieën ontwikkelen we vervolgens cellulaire modellen die belangrijke kenmerken van de ziekte nabootsen. Deze modellen stellen ons in staat kandidaat-therapieën te evalueren in een omgeving die nauw aansluit bij de menselijke ziekte.
Voor USH2A-geassocieerde retinitis pigmentosa richten we ons op het overslaan van specifieke gemuteerde exons tijdens het RNA-splicingsproces. Voor patiënten met zorgvuldig geselecteerde mutaties biedt deze aanpak een veelbelovende therapeutische strategie. Tijdens de preklinische ontwikkeling combineren we verschillende ziektemodellen, waaronder zebravismodellen en patiëntafgeleide 3D-retinale organoïden. Samen vormen zij een krachtig systeem om de werkzaamheid van nieuwe therapieën te onderzoeken voordat deze naar klinische studies worden gebracht.