Over AONs
Antisense-oligonucleotiden (AON’s) zijn synthetische moleculen die kunnen binden aan pre-mRNA en als gevolg daarvan interfereren met pre-mRNA-‘splicing’. AONs kunnen op verschillende maniere gebruikt worden om splicing-defecten veroorzaakt door genetische fouten te corrigeren, of om genexpressie te moduleren via RNA silencing.
Onze wetenschappelijke benadering voor de behandeling van de ziekte van Stargardt
Wetenschappers van het Radboudumc hebben AONs ontwikkeld voor de ziekte van Stargardt, die verschillende foute ABCA4 transcripten kunnen corrigeren. De veelzijdigheid van AONs maakt dat deze moleculen op veel verschillende manieren ingezet kunnen worden. De meest rechtdoorzee toepassing van AONs – welke ook gebruikt wordt in Astherna’s eerste AON therapie voor de ziekte van Stargardt – is om het inbouwen van pseudoexons in het mRNA te voorkomen, bij mutaties die dit veroorzaken. Astherna bouwt verder op de uitvindingen en kennis die is verzameld over jaren aan onderzoek in het Radboudumc, om nu nieuwe therapieën beschikbaar te maken voor patiënten.
Hoe werkt de AON-therapie van Astherna?
Veel deep-intronische mutaties in ABCA4 leiden tot de activatie van cryptische splice acceptor siter, splice donor sites of exonische splice enhancers. Al deze mutaties leiden tot het toevoegen van een pseudoexon aan het mRNA, wat in de meeste gevallen leidt tot een onsuccesvolle ABCA4 eiwitproductie. AONs kunnen zo ontworpen worden dat ze de herkenning van zo’n pseudoexon blokkeren, en zo correcte RNA en eiwitsynthese kunnen herstellen. Naast het behandelen van erfelijke netvliesaandoeningen veroorzaakt door fouten in één gen, kunnen AONs ook gebruikt worden op genexpressie te moduleren in netvliesaandoeningen waarin meerdere genen een rol spelen.
De potentie van AON-therapie voor de ziekte van Stargardt
Het corrigeren van splice-defecten in ABCA4 met AONs biedt een fantastische mogelijkheid om in het specifiek foute RNA verwerking aan te pakken. Hiermee kan een groot deel van de collectieve patiëntenpopulatie behandeld worden, om zo verder zichtverlies bij duizenden patiënten met de ziekte van Stargardt te voorkomen wereldwijd. Voor de vroege ontwikkeling gebruiken we vaak cellen afkomstig uit lichaamsmateriaal van patiënten, zoals bloed of een huidbiopsie. Hier passen we vervolgens de nieuwste technieken op toe, om celmodellen te genereren die de ziekte nabootsen met hoge translationele waarde (mini-oogjes in kweek), waar we onze therapie op kunnen testen en verbeteren.