Miljoenen mensen wereldwijd verliezen geleidelijk hun zicht als gevolg van retinitis pigmentosa (RP). RP is een groep erfelijke, progressieve netvliesdystrofieën die wordt gekenmerkt door een geleidelijke degeneratie van de fotoreceptorcellen in het oog. De aandoening treft ongeveer 1 op de 4.000 mensen wereldwijd en kent verschillende overervingspatronen: X-gebonden (5–15%), autosomaal recessief (50–60%) en autosomaal dominant (30–40%).
Autosomaal recessieve retinitis pigmentosa
De eerste klinische verschijnselen zijn vaak nachtblindheid, gevolgd door verlies van het perifere gezichtsveld (kokervisie). Dit leidt doorgaans tot een toestand van functionele blindheid rond het 50e of 60e levensjaar. RP kan worden veroorzaakt door pathogene varianten in ongeveer 130 verschillende genen, waarvan USH2A het vaakst betrokken is (~7-23% van patiënten met autosomaal recessieve RP (arRP)). RP kan worden veroorzaakt door pathogene varianten in ongeveer 130 verschillende genen, waarvan USH2A het vaakst betrokken is (~7-23% van patiënten met autosomaal recessieve RP (arRP)). Naast arRP kunnen biallelische pathogene varianten in het USH2A gen ook leiden tot Usher syndroom type 2A (USH2A) bij ongeveer 1 op de 15.000 mensen wereldwijd. Usher syndroom type 2A wordt gekenmerkt door aangeboren slechthorendheid, gevolgd door het progressief verlies van zicht vanaf puberteit vergelijkbaar met arRP.
Wat is ushersyndroom?
Ushersyndroom is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke doofblindheid bij de mens. Het wordt gekenmerkt door aangeboren gehoorverlies, een progressief verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van retinitis pigmentosa, soms ook vergezeld van vestibulaire disfunctie. Het eerste symptoom van retinitis pigmentosa is vaak een verminderd vermogen om te zien in situaties met weinig licht (nachtblindheid). Retinitis pigmentosa wordt verder gekenmerkt door een progressief verlies van perifeer zicht, resulterend in tunnelvisie en uiteindelijk ook van invloed op het centrale zicht. De algemene prevalentie van usher syndroom is 1:20.000 personen, resulterend in ongeveer 800 usher syndroompatiënten in Nederland.
Wat zijn de oorzaken usher syndroom?
Pathogene varianten in tot nu toe 11 verschillende genen zijn geïdentificeerd als de onderliggende oorzaak van usher syndroom. Mutaties in het USH2A-gen komen het meest voor, wat ongeveer 50% van alle gevallen van usher syndroom verklaart. Naast het resultaat van usher syndroom type 2, zijn mutaties in USH2A ook de primaire oorzaak van recessief overgeërfde niet-syndromale retinitis pigmentosa. USH2A codeert voor het grote transmembraaneiwit usherin, dat samen met alle andere USH1- en USH2-eiwitten functioneert in een zeer dynamisch eiwitnetwerk in zowel het netvlies als het binnenoor. Dit eiwitnetwerk is belangrijk voor het bieden van structurele ondersteuning aan retinale fotoreceptoren en haarcellen in het binnenoor, en er is voorgesteld om betrokken te zijn bij het reguleren van het transport van fotopigmenten van de binnenste segmenten van de fotoreceptor naar de buitenste segmenten. Afwezigheid van usherin resulteert dus in de afwijkende lokalisatie van fotopigmenten, wat leidt tot de zeer giftige ectopische fototransductie. Als gevolg hiervan zullen fotoreceptoren degenereren, wat resulteert in verlies van het gezichtsvermogen.
Welke soorten Ushersyndroom kunnen worden onderscheiden?
Ushersyndroom kan klinisch worden onderverdeeld in vier verschillende typen op basis van de ernst en progressie van het gehoorverlies, de leeftijd waarop de visuele disfunctie begint en de aan- of afwezigheid van vestibulaire disfunctie:
- Ushersyndroom type 1 (USH1) wordt gekenmerkt door ernstig aangeboren gehoorverlies, vestibulaire disfunctie en het begin van retinitis pigmentosa vóór de puberteit. Tot nu toe zijn pathogene varianten in zes verschillende genen geïdentificeerd die ten grondslag liggen aan USH1 (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G and CIB2).
- Ushersyndroom type 2 (USH2) wordt gekenmerkt door aangeboren slechthorendheid, normale vestibulaire functie en het begin van retinitis pigmentosa kort na de puberteit. Varianten in USH2A, ADGRV1 en WHRN zijn geïdentificeerd als geassocieerd met USH2.
- Ushersyndroom type 3 (USH3) wordt gekenmerkt door progressief gehoorverlies, een variabel begin van retinitis pigmentosa, soms met vestibulaire disfunctie. USH3 wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het CLRN1-gen
- Ushersyndroom type 4 (USH4) wordt gekenmerkt door progressief gehoorverlies met late aanvang en retinitis pigmentosa met late aanvang. Pathogene varianten in het ARSG- gen zijn de onderliggende oorzaak van USH4.