Wat is ushersyndroom?
Ushersyndroom is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke doofblindheid bij de mens. Het wordt gekenmerkt door aangeboren gehoorverlies, een progressief verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van retinitis pigmentosa, soms ook vergezeld van vestibulaire disfunctie. Het eerste symptoom van retinitis pigmentosa is vaak een verminderd vermogen om te zien in situaties met weinig licht (nachtblindheid). Retinitis pigmentosa wordt verder gekenmerkt door een progressief verlies van perifeer zicht, resulterend in tunnelvisie en uiteindelijk ook van invloed op het centrale zicht. De algemene prevalentie van usher syndroom is 1:20.000 personen, resulterend in ongeveer 800 usher syndroompatiënten in Nederland.
Wat zijn de oorzaken usher syndroom?
Pathogene varianten in tot nu toe 11 verschillende genen zijn geïdentificeerd als de onderliggende oorzaak van usher syndroom. Mutaties in het USH2A-gen komen het meest voor, wat ongeveer 50% van alle gevallen van usher syndroom verklaart. Naast het resultaat van usher syndroom type 2, zijn mutaties in USH2A ook de primaire oorzaak van recessief overgeërfde niet-syndromale retinitis pigmentosa. USH2A codeert voor het grote transmembraaneiwit usherin, dat samen met alle andere USH1- en USH2-eiwitten functioneert in een zeer dynamisch eiwitnetwerk in zowel het netvlies als het binnenoor. Dit eiwitnetwerk is belangrijk voor het bieden van structurele ondersteuning aan retinale fotoreceptoren en haarcellen in het binnenoor, en er is voorgesteld om betrokken te zijn bij het reguleren van het transport van fotopigmenten van de binnenste segmenten van de fotoreceptor naar de buitenste segmenten. Afwezigheid van usherin resulteert dus in de afwijkende lokalisatie van fotopigmenten, wat leidt tot de zeer giftige ectopische fototransductie. Als gevolg hiervan zullen fotoreceptoren degenereren, wat resulteert in verlies van het gezichtsvermogen.
Welke soorten Ushersyndroom kunnen worden onderscheiden?
Ushersyndroom kan klinisch worden onderverdeeld in vier verschillende typen op basis van de ernst en progressie van het gehoorverlies, de leeftijd waarop de visuele disfunctie begint en de aan- of afwezigheid van vestibulaire disfunctie:
- Ushersyndroom type 1 (USH1) wordt gekenmerkt door ernstig aangeboren gehoorverlies, vestibulaire disfunctie en het begin van retinitis pigmentosa vóór de puberteit. Tot nu toe zijn pathogene varianten in zes verschillende genen geïdentificeerd die ten grondslag liggen aan USH1 (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G and CIB2).
- Ushersyndroom type 2 (USH2) wordt gekenmerkt door aangeboren slechthorendheid, normale vestibulaire functie en het begin van retinitis pigmentosa kort na de puberteit. Varianten in USH2A, ADGRV1 en WHRN zijn geïdentificeerd als geassocieerd met USH2.
- Ushersyndroom type 3 (USH3) wordt gekenmerkt door progressief gehoorverlies, een variabel begin van retinitis pigmentosa, soms met vestibulaire disfunctie. USH3 wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het CLRN1-gen
- Ushersyndroom type 4 (USH4) wordt gekenmerkt door progressief gehoorverlies met late aanvang en retinitis pigmentosa met late aanvang. Pathogene varianten in het ARSG- gen zijn de onderliggende oorzaak van USH4.